许友征译，周慧梅审核

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前言

子宫内膜异位症的女性患卵巢癌的风险增加，特别是卵巢子宫内膜样癌、低级别浆液性癌和透明细胞腺癌。临床研究发现合并内异症的卵巢癌患者预后较好。对于内异症相关的卵巢癌是由子宫内膜异位症的分子转化发展而来的，或因为内异症性肿瘤微环境的作用尚不清楚。此外，内异症对于卵巢癌预后的改善作用的机制仍不明确，但可能依赖于子宫内膜异位微环境。子宫内膜异位症独特的肿瘤微环境由上皮细胞，基质细胞和免疫细胞组成，它们能适应在缺氧、高铁含量、高雌激素、高炎性细胞因子和趋化因子的条件下生存。了解子宫内膜异位症肿瘤微环境的独特分子特征，可能有助于精准治疗和预防。缺少典型的临床样本、研究模型有限，是目前的最大难点。在这篇综述中，作者描述了子宫内膜相关卵巢癌独特的分子特征、内异症肿瘤微环境以及子宫内膜相关卵巢癌研究中可用的模型。对这些特殊类型卵巢癌的研究有助于预防和治疗措施的改善。

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研究背景

临床研究发现合并内异症能明显改善卵巢癌患者的预后，主要原因在于能够及早发现，且处于疾病早期。但也有可能是子宫内膜异位症肿瘤微环境的特殊作用所导致。

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内异症相关卵巢癌的独特分子特征

不同组织学类型的卵巢癌具有特定的癌前病变类型，例如，目前认为内异症能够导致卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌。最近的复杂蛋白质组追踪研究显示，卵巢子宫内膜样癌来源于异位内膜或在位内膜的分泌细胞，而卵巢透明细胞癌则来源于纤毛细胞。独特的细胞环境有可能导致了分泌细胞或纤毛细胞的突变、癌变。

通过研究同一患者的内异症病灶和卵巢癌病灶，发现二者在ARID1A、PTEN、PIK3CA、KRAS基因存在相符的突变，表明异位内膜的突变促进了卵巢癌的发生。卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌患者，不论是否合并内异症，都具有相当高频率的ARID1A、PTEN、PIK3CA、KRAS、CTNNB1基因的突变。36%-68%的低级别浆液性癌发现存在BRAF基因突变，且具有改善预后的作用。此外，表观遗传的改变在内异症和内异症相关卵巢癌中都有重要作用。

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子宫内膜异位症肿瘤微环境

（1）低氧与内皮细胞：低氧环境在异位内膜细胞的存活和侵袭过程中，通过自噬、TGF-β信号传导、STAT3信号传导等机制起重要作用。低氧条件下，VEGF、LEP、CYR61、SPP1等分子协同作用，在内异症病灶内建立局部血管网络。（2）成纤维细胞和胞外基质成分：内异症病灶成分复杂，胞外基质在上皮细胞和基质细胞的旁分泌/自分泌信号传导中起重要作用。研究显示，内异症患者的成纤维细胞存在蜕膜化缺陷，且其ERK通路上调，具有孕激素抵抗而来的高增殖能力，且具有炎性表型。通过共培养模型研究，将肿瘤相关成纤维细胞与卵巢癌细胞系(SKOV3,CAOV3)共培养，与正常成纤维细胞比较，卵巢癌细胞的侵袭能力和迁移能力显著提高。（3）免疫细胞和炎性介质：炎性反应失调在内异症相关病变中具有重要作用。诸多研究显示巨噬细胞在内异症病灶的血管形成、疾病进展中起重要作用。CDC42、PF4等内异症病灶中巨噬细胞的特殊标志值得进一步研究。TGFβ1、TNFα、IL等炎性介质在内异症患者的腹水含量明显升高，其对巨噬细胞的聚集、内异症的进展具有重要作用。（4）代谢改变：内异症病灶的铁含量更高，能促进细胞增殖、DNA合成、慢性炎症及内异症的扩散。同时，内异症病灶中乳酸脱氢酶、脂质过氧化物酶等表达增高，糖酵解相关蛋白增多。内异症患者腹水中乳酸含量升高。（5）甾体类激素：异位内膜组织芳香化酶和17β-HSD（1型）含量明显高于在位内膜。高雌二醇环境导致IL8和趋化因子产生增多，促进细胞增殖、验证反应，进而促进芳香化酶的增多。前列腺素E2受体抑制剂在异种移植模型中治疗内异症疗效显著。（6）microRNA：研究显示在内异症及其相关卵巢癌中，miRNA失调普遍存在。miR-、miR-30、miR-31、miR--5p、miR-在不同类型的卵巢癌中存在表达失调。

图1：子宫内膜异位症肿瘤微环境的组成

图2：不同病变类型miRNA表达失调的Venn图。

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少见类型卵巢癌的研究模型

（1）基因改造鼠：ARID1A,PIK3CA,CTNNB1,PTEN,和KRAS在卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌中都存在高频突变，可以作为候选基因；KrasG12D小鼠是最佳的内异症研究模型；卵巢透明细胞癌AdCre;Arid1af/f;Pik3ca*HR；KrasG12D;Ptenf/f;Amhr2Cre小鼠作为低级别浆液性癌的研究模型。（2）永生化细胞系：应用广泛，研究方便，但具有其局限性。（3）异种移植模型：将永生化的人类细胞系或组织移植入免疫缺陷的动物体内，对其肿瘤微环境进行研究。（4）3D培养模型：普通2D培养无法重现肿瘤的立体的生长模式，3D培养是在体外应用组织培养方法使肿瘤细胞以多细胞集聚体的形式生长成为具有三维结构的球体，通过模拟三维细胞网络、细胞与基质、细胞与细胞之间的相互作用，从而更加贴近肿瘤组织中相应的病理生理特征。（5）共培养模型：将2种或2种以上的细胞共同培养于同一环境中，由于其具有更好地反映体内环境的优点，便于观察不同细胞与肿瘤细胞间的相互作用。

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卵巢癌精准治疗和预防的未来

内异症的早期治疗能够起到阻止卵巢癌发生的作用，但目前采用口服避孕药、手术治疗等方式均存在局限性，亟需新的治疗手段。通过对内异症肿瘤微环境及其分子机制的研究，针对TGFβ等分子的治疗手段有望取得良好疗效。

文献来源：JillianR.HufgardWendel,XiyinW.TheEndometrioticTumorMicroenvironmentinOvarianCancer.Cancers,10,;doi:10./cancers10080.

本期编辑：袁振、王遥

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